پودنه و بیماریها

عوارض معدي ـ رودهاي:

اثرات جانبي معدي ـ رودهاي عبارتند از: تهوع، استفراغ (در بعضي موارد همراه خون) سوزش گلو، دردهاي شكمي و اسهال، كه به طور مكرر در بسياري از گزارشات مربوط به مسموميت ناشي از خوردن فرآوردههاي حاوي Pennyroyal ديده شده است.

عوارض كبدي:

گزارشات نشان ميدهد كه احتمال مسموميت كبدي در اثر خوردن اسانس Pennyroyal وجود دارد، كه عوارض آن عبارتند از: نكروز شديد كبدي در قسمت مركزي لوبولها و بزرگ شدن كبد. به نظر ميرسد، پولگون و يا متابوليتهاي آن مسئول بروز اثرات سمي در كبد باشند. Gordon و همكارانش متوجه شدند كه ظاهراً، بعد از تجويز پولگون در موش، متابوليتهاي هپاتوتوكسيك با واسطه سيستم سيتوكروم 450ـP تشكيل ميشوند. Buechel و همكارانش براي جلوگيري از مسموميت كبدي، بلافاصله بعد از خوردن اسانس Pennyroyal، استيل سيستئين تجويز كردند.

مطالعات بسياري بر روي حيوانات، به منظور تشخيص عوارض جانبي اسانس Pennyroyal و پولگون بر روي بافت كبدي، انجام گرفته است. تحقيقات متعددي توسط Gordon و همكارانش صورت گرفته است تا مشخص نمايد، كداميك از ترپنهاي اسانس Pennyroyal، بعد از خوردن آن، در كبد اثرات سمي ايجاد مينمايد و يا اينكه كداميك از اشكال ساختماني ترپنها براي ايجاد پاسخهاي هپاتوتوكسيك نقش مهمتري دارند. علاوه بر اين، آنها درخصوص نقش احتمالي گلوتاتيون در تغيير دوز سمي تحقيقاتي انجام دادند. محققين دريافتند كه اسانس Pennyroyal در دوزهاي 400 ميليگرم بر كيلوگرم به بالا، به فرم داخل صفاقي در موشهاي نر ايجاد صدمات شديد و حاد در ششها و كبد مينمايد. در نواحي مركزي لوبولهاي كبدي و سلولهاي اپيتليال برونشيولهاي ششها نكروز سلولي ديده شده است. تجزيه نمونههاي اسانس Pennyroyal بدست آمده از فروشگاههاي «غذاي سالم» از طريق متد «گاز كروماتوگرافي موئين»، نشان دهنده وجود تركيبات مونوترپن متعددي ميباشد. پولگون، ترپن اصلي بوده و بيش از 80% ترپنهاي موجود در اسانسهاي مورد آزمايش را تشكيل ميدهد. مشخص شده است كه پولگون و 2 ترپن ديگر، ايزوپولگون و منتوفوران، براي كبد و شش سمي هستند. بر پايه نتايج به دست آمده از آزمايشات بافتشناسي در مورد نكروز، افزايش آنزيم GPT1 در پلاسما و تخليه گلوتاتيون كبدي، محققين دريافتند كه «پولگون» ترپن اصلي مسئول در نكروز بافتي است.

در طي مطالعات بعدي، Gordon و همكارانش دريافتند كه پولگون، در موش، به وسيله مونو ـ اكسيژنازهاي ميكروزومي كبدي به يك هپاتو توكسين متابوليزه ميشود. ظاهراً، تشكيل متابوليت سمي، به وسيله سيتوكرومهاي 450ـP مربوط به فنوباربيتال، واسطهگري ميشود. محققين دريافتند كه پيش درماني با فنوباربيتال، در موش، موجب افزايش، و پيش درماني با ـ نفتوفلاوون، موجب كاهش ميزان نكروز كبدي ايجاد شده توسط پولگون ميگردد. بازدارندگان سيتوكروم 450ـP، مانند كبالت كلرايد و پيپرونيل بوتوكسايد، از مسموميت كبدي ناشي از پولگون، جلوگيري ميكند.ميزان نكروز كبدي ايجاد شده توسط پولگون ميگردد. بازدارندگان سيتوكروم 450ـP، مانند كبالت كلرايد و پيپرونيل بوتوكسايد، از مسموميت كبدي ناشي از پولگون، جلوگيري ميكند.

مشخص شده است كه يك آنالوگ پولگون كه به وسيله دوتريوم در گروههاي متيل آليليك نشانگذاري شده است، به ميزان قابل توجهي نسبت به تركيب اصلي، سميت كمتري در كبد ايجاد ميكند. اين نتايج نشان ميدهند كه اكسيداسيون گروه متيل آليليك براي تشكيل متابوليت هپاتو توكسيك ضروري است. «منتوفوران» به عنوان متابوليت سمي پولگون، شناخته شده است و تحقيقات با پولگون نشاندار حاوي صراحتاً نشان ميدهد كه منتوفوران به وسيله يك سري واكنشهاي مرتب و پشت سرهم تشكيل ميشود كه عبارتند از: (a اكسيداسيون گروه متيل آليليك ـ (b تشكيل حلقههاي داخل مولكولي به منظور تشكيل همي كتال ـ (c دهيدراسيون براي تشكيل فوران. اين مطلب كه آيا منتوفوران، تنها متابوليت پولگون ميباشد كه در پاتوژنز سميت كبدي دخالت دارد، و يا متابوليتهاي ديگري نيز مسئول هستند، شناخته شده نيست.ميدهد كه منتوفوران به وسيله يك سري واكنشهاي مرتب و پشت سرهم تشكيل ميشود كه عبارتند از: (a اكسيداسيون گروه متيل آليليك ـ (b تشكيل حلقههاي داخل مولكولي به منظور تشكيل همي كتال ـ (c دهيدراسيون براي تشكيل فوران. اين مطلب كه آيا منتوفوران، تنها متابوليت پولگون ميباشد كه در پاتوژنز سميت كبدي دخالت دارد، و يا متابوليتهاي ديگري نيز مسئول هستند، شناخته شده نيست.

انتظار ميرود، غيرفعال كردن سيتوكروم 450ـP، كه اكسيداسيون پولگون به منتوفوران را كاتاليز ميكند، از سميت كبدي جلوگيري نمايد. اين تئوري درصورتي عملي خواهد بود كه آسيب مستقيم به سيتوكرومها اثرات هپاتو توكسيك ايجاد نكند. از آنجائي كه ميتوان تقريباً 90% سيتوكرومهاي كبدي را به طور برگشتناپذير غيرفعال نمود، بدون اينكه اثرات هپاتو توكسيك داشته باشند، اين مسئله نيز بعيد به نظر ميرسد، كه غيرفعال كردن مستقيم سيتوكروم 450ـP توسط پولگون نقش مهمي را در بروز مسموميت كبدي بازي كند.

Madyastha و همكارانش دريافتند كه تجويز پولگون به طور Invivo در روز mg/kg bw400 در روز به موشهاي صحرايي نر، سطح سيتوكرومهاي 450ـP ميكروزومي را به ميزان 32% و 76% به ترتيب در پايان ساعتهاي 24 و 96 از تجويز پولگون، كاهش ميدهد. همچنين آنها دريافتند كه انكوباسيون ميكروزومهاي كبدي به دستآمده از موشهاي صحرايي درمان شده با فنوباربيتال، با پولگون به مدت 15 دقيقه، به طور هوازي يا بيهوازي و درحضور و يا عدم حضور NADPH، موجب كاهش تقريباً 60% سيتوكرومهاي 450ـp ميگردد. نقصان سيتوكرومهاي 450ـP با نقصان گروههاي هم ميكروزومي نيز همراه ميباشد. واكنش مخرب مذكور برگشت ناپذير، وابسته به زمان و در صورتي كه غلظت سوبسترا تا Mm10 باشد خطي بوده و از كينتيك درجه 1 پيروي ميكند. Mizutani و همكارانش آزمايشات متعددي ترتيب دادند تا مشخص نمايند كه آيا پولگون براي ايجاد اثرات سمي در كبد موش. احتياج به واكنشهاي اكسيداسيون بيوترانسفورماسيون دارد. آنها با تزريق داخل صفاقي پولگون، صدمات شديد كبدي ايجاد ميكردند كه با افزايش فعاليت GPT در سم و نكروز سلولهاي كبدي واقع در بخش مركزي لوبولها مشخص ميشوند. درمان موش با ممانعت كنندگان آنزيم سيتوكروم 450ـP مانند A 525ـSKF، متيراپون، پيپرونيل بوتوكسايد و كربن دي سولفايد، از اثرات هپاتوتوكسيك پولگون جلوگيري كرده و يا به ميزان قابل توجهي كاهش ميدهد. تحريك آنزيمهاي سيتوكروم 450ـP با فنوباربيتال يا 3ـ متيل كولانترن موجب افزايش اثرات هپاتوتوكسيك پولگون نميگردد. نتايج تحقيق مذكور موافق اين نظريه هستند كه برخي از متابوليتهاي پولگون مسئول صدمات كبدي درموش هستند.

به طور خلاصه، بيشتر تحقيقات انجام گرفته نشان ميدهند كه برخي از متابوليتهاي پولگون مسئول صدمات كبدي ناش از تجويز اين ماده ميباشند. هرچند كه Madyastha و همكارانش دريافتند كه پولگون ميزان سيتوكرومهاي 450ـP را كاهش ميدهد. ايجاد هماهنگي و تعادل بين دو مكانيسم: 1) غيرفعال كردن سيتوكرومهاي 450ـP توسط پولگون و 2) متابوليسم پولگون به متابوليتهاي سمي توسط 450ـP، يكي از مواردي است كه احتياج به تحقيقات بيشتري دارد تا مكانيسمهاي سميت ايجاد شده به وسيله مونوترپنها را مشخص نمايد.

عوارض تنفسي:

همانطور كه در قسمت عوارض كبدي عنوان گرديد، Gordon و همكارانش دريافتند كه اسانس pennyroyal در موشهاي نر در دوزهاي 400 ميليگرم بر كيلوگرم و بالاتر به طور داخل صفاقي در سلولهاي اپيتليال برونشيولها ايجاد نكروز سلولي مينمايد.

قابليت جهشزايي و سرطانزايي:

Anderson و همكارانش به وسيله آزمايش ميكروزومهاي **********ي و سالمونلا، پتانسيل جهشزايي اسانس نعناع، منتول، منتول و پولگون را بررسي نمودند. آنها دريافتند كه غلطتهاي 800،160،32 و 4/6 ميليگرم پولگون در هر plate در رشتههاي تحت آزمايش سالمونلا مانند TA100 , TA1535 , TA98 , TA1537، اثرات جهشزايي نشان نميدهند. درخصوص پتانسيل سرطانزايي فرآوردههاي حاوي pennyroyal مدركي در دست نميباشد.