شیمی درمانی ضدمیکروبی

[R A H A]

بسم الله الرحمن الرحیم

شیمی درمانی میکروبی

داروها برای درمان بیماریها از قرن هفدهم به بعد مورد استفاده قرار گرفتند (نظیر کینین در درمان بیماری مالاریاوامتین در درمان بیماری آمیبیاز).با این حال دانش شیمی درمانی در دهه ی اول قرن بیستم با شناختن اصول توکسیسیتی انتخابی- رابطه شیمیایی بین پاتوزن های میکروبی وداروهاو به وجود آمدن مقاومت دارویی ونقش چند درمانی آغاز شد.

این تجربیات منجر به کشف ارسفنامین برای سیفلیس شد .این اولین پیروزی بزرگ در دسترسی به داروهای شیمیایی موثر به صورت برنامه ریزی شده بوده است.

عصر جدید شیمی درمانی ضدمیکروبی از سال 1935باپیدایش سولفونامیدها آغاز شد.در سال1940اثر کلینیکی پنی سیلین که در سال 1929کشف شده بود اثبات گردید.

در 25 سال بعد تحقیق به طور عمده بر روی مواد دارویی ضد میکروبی به نام آنتی بیوتیک متمرکز گردید .به دنبال جدا کردن وتغلیظ وخالص کردن وتولید انبوه پنی سیلین همین اعمال در مورد داروهای دیگری نظیر استرپتو مایسین وتتراسایکلین وکلرا مفنیکل وچندین داروی دیگرنیز انجام گرفت .

این مواد از فیلتر کردن محیط های کشتی که در آن کپک ها رشد کرده بودند به دست آمد.کم کم برخی ازآنتی بیوتیک ها به طریق سنتزی تهیه شدند ودر سالهای اخیر با ایجاد تغییر ات شیمیایی در مولکول های بیوسنتزی پیشرفت های عمده ای در تهییه داروهای جدید ضدمیکروبی حاصل شده است .

خلاصه ای از داروهای ضد میکروبی رایج در درمان بیماری های عفونیباکتری ها در ادامه این تاپیک ارائه خواهد شد.

منبع مطالب کتاب میکروبیولوژی پزشکی جاوتز
ویراست بیست وچهار

[R A H A]

مکانیسم اثر داروهای ضدمیکروبی

داروهای ضدمیکروبی توسط یکی از چند راه زیر اثر خود را نشان می دهند :توکسیسیتی انتخابی -مهار سنتز وعمل غشای سلول -ومهار سنتز پروتئین ها یا مهار سنتز اسید نوکلیئیک.

سمیت انتخابی

یک داروی ضد میکروبی ایده آل خاصیت سمی انتخابی دارد .این اصطلاح دلالت بر آن دارد که دارو بر روی پارازیت مضر بوده بدون اینکه به میزبان آسیبی برساند.سمیت انتخابی اغلب نسبی است تا مطلق واین بدان معنی است که غلظتی از دارو توسط میزبان تحمل میشود اما به میکروارگانیسم عفونی آسیب می رساند.

سمیت انتخابی ممکن است بر روی گیرنده خاصی که مورد نیاز برای اتصال دارو است موثر باشد یا از انجام مراحل اساسی بیوشیمیایی در پارازیت ممانعت کند اما بر روی میزبان اثری ندارد .مکانیسم عمل اکثر داروهای ضد میکروبی به طور کامل شناخته نشده است.در هر حال مکانیسم اثر دارو را می توان تحت چهار عنوان زیر مورد بررسی قرار داد :

1-ممانعت از سنتز دیواره سلولی

2- ممانعت از عمل غشای سلولی

3- ممانعت از سنتز پروتئین(ازترجمه ورونویسی اطلاعات ژنتیکی جلوگیری شود)

4-ممانعت از سنتز اسید نوکلئیک

[R A H A]

ممانعت از سنتز دیواره سلولی

باکتری ها دارای دیواره ی خارجی سختی به نام دیواره ی سلولی هستند که شکل میکروارگانیسم را ثابت نگه میدارد وفشار اسمزی داخلی بالایی دارند.

اسیب به دیواره ی سلولی موجود (برای مثال با لیزوزیم)یا ممانعت از تشکیل دیواره سلولی ممکن است به متلاشی شدن سلول منجر گردد .در محیط هیپرتونیکیعنی فشار اسمزی بالا (برای مثال در محیط دارای 20درصد ساکارز)تشکیل دیواره ی سلولی باکتری اسیب دیدهوباکتری های کروی شکل به نام پروتوپلاست از باکتری های گرم مثبت ویا اسفروپلاست از باکتری های گرم منفی به وجود می آیند.غشای سیتوپلاسمی این ارگانیسم های جدید بسیار شکننده است.به طوری که اگر پروتوپلاستها یا اسفروپلاست ها رادر محیطی با فشار اسمزی معمولی قرار دهندمایعات را به سرعت جذب کرده متورم شده وممکن است متلاشی گردند.در نمونه های گرفته شده از بیمارانی که آنتی بیوتیک هایی علیه دیواره ی سلولی مصرف کرده اند باکتری های بی شکل ومتورمی مشاهده می شود.

دیواره سلولی باکتری ها دارای پلیمرهای پیچیده متمایزشیمیایی به نام موکوپپتید(مورین وپپتید وگلایکن) هستندکه از پلی ساکارید وارتباطهای پلی پپتیدی تشکیل شده اند.

پلی ساکارید ها دارای قندهای آمینه ان استیل مورامیک فقط در باکتری ها یافت شده است.قندهای آمینو به زنجیرهای کوتاه پپتیدی اتصال دارند استحکام نهایی دیواره سلولی به وسیله ارتباط های زنجیر های پپتیدی(برای مثال از طریق اتصال های پنتا گلیسین )به علت واکنش های ترانس پپتیداسیون که توسط چندین آنزیم انجام میشود حاصل میگردد.

لایه پپتید وگلایکن در باکتری های گرم مثبت ضخیم تر از باکتری های گرم منفی می باشد

تمام داروهای بتا لاکتام به طور انتخابی از سنتز دیواره سلولی باکتری جلوگیری می کنند وبنابراین علیه باکتری های در حال رشد فعالیت دارند.اینگونه اثر ممانعت فقط یکی از چندین فعالیت متفاوت این داروها میباشد که بهتراز همه شناخته شده است.

این داروها در اولین مرحله ی عمل خود معمولا به گیرنده های سلولی (پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین یا

) متصل میشوند .3تا6 نوع از پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین وجود دارند.pbpها

برخی از آنها آنزیم های ترانس پپتیداسیون میباشد .گیرنده های مختلف فعالیت های متفاوتی برای دارو دارند وهر کدام ممکن است اثر متفاوتی داشته باشند .برای مثال اتصال پنی سیلین به یک نوع ازپروتیئین های متصل شونده به پنی سیلین به دراز شدن غیر طبیعی سلول منجر شود در صورتی که اتصال به نوع دیگری از این پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین موجب نقص در دیواره ی سلولی شده که با متلاشی شدن سلول همراه می باشد .

پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین ها تحت کنترل کوروموزوم بوده وگاهی به علت جهش تعداد یا تمایل آنها برای داروهای بتالاکتام تغییر می یابد

بعد از اینکه دراوی بتالاکتام به یک گیرنده یا بیشتر اتصال یافت از واکنش ترانس پپتیداسیون جلوگیری میشود وسنتز پپتید وگلایکن مهار می گردد.مرحله بعدی احتمالا برداشتن یا غیرفعال ساختن یک مهارکننده آنزیم های اتولیز کننده موجود در دیوارهی سلولی است. این عمل انزیم های لایتیک را فعال می سازد وموجب متلاشی شدن سلول می گردد البته چنانچه شرایط محیط ایزوتونیک (فشار اسمزی محیط برابر با فشار اسمزی درون سلول) باشد .

در محیط هایپر تونیک (فشار اسمزی محیط بالاست) باکتری ها به پروتوپلاست یا اسفروپلاست تبدیل می شوندبه طوری که فقط توسط غشای سلولی شکننده ای احاطه می گردند.در این سلول ها سنتز پروتئین واسیدنوکلییک مدتی ادامه دارد.

جلوگیری از آنزیم های ترانس پپتیداسیونبه وسیله پنی سیلین ها وسفالوسپورین ها ممکن است به علت شباهت ساختاری این داروها به اسیل-د-آلانیل-د-آلانین باشد چون واکنش ترانس پپتیداسیون موجب از دست دادن د-الانین از پنتاپپتید می شود.

فقدان سمیت قابل توجه داروهای بتالاکتام درسلول های پستانداران باید به علت فقدان دیواره سلولی مشابه با باکتری از نوع پپتید وگلایکن باشد.تفاوت در حساسیت باکتری های گرم مثبت وگرم منفی به پنی سیلین ها وسفالوسپرین ها ی مختلف احتمالا به تفاوت ساختار در دیواره سلولی آنها مربوط می باشد (برای مثال میتوان از مقدار پپتید وگلایکن-وجود گیرنده ها ولیپید ها- چگونگی اتصال وتفاوت در فعالیت آنزیم های اتولیتیک که در نفوذ اتصال وفعالیت داروها اثر میگذارند نام برد).

مقاومت باکتری به پنی سیلین ممکن است در اثر تولید آنزیم های تخریب کننده ی پنی سیلین (بتالاکتاماز) ایجاد گردد.

بتالاکتاماز ها حلقه بتالاکتام پنی سیلین وسفالوسپورین ها را باز می کند وفعالیت ضدمیکروبی انها را از بین میبرد.بتالاکتامازها در چندین گونه از باکتری های گرم مثبت وگرم منفی یافت شده اند.برخی از بتالاکتاماز ها با دخالت پلاسمیدها تولید می شوند(نظیر پنی سیلیناز استافیلو کوک اورئوس).درصورتی که باقی آنها در کنترل کوروموزوم ها یم باشند (مانند بسیاری از باکتری های گرم منفی).بیش از 30پلاسمید در تولید بتا لاکتاماز دخالت دارند.در بسیاری از انها ژن ها در روی پلاسمید ها قرار دارند وگرایش زیادی دارند که از یک باکتری به باکتری دیگر انتقال یابند(نظیر پلاسمیدهای تولید کننده بتالاکتامازدر نایسریاگونورههموفیلوس آنفلوانزا واخیرا انترو کوک)تولید برخی از بتالاکتاماز ها در کنترل کوروموزوم می باشد (مانند باکتریوئیدس ها- آسینتو باکتر) یا انها را در آزمایشگاه میتوان به وجود آورد یا انتقا داد(نظیرانتروباکتر-سیتروباکتر و سودوموناس ها)

یک گروه از بتا لاکتامازها وجود دارد که گاهی اوقات در برخی از گونه های باسیل های گرم منفی مانند کلبسیلا پنومونیه واشرشیا کلای یافت میشود.این آنزیم ها را بتا لاکتامازهای با طیف وسیع نامندزیرا توانایی بیشتری را به باکتری ها ردهیدرولیزکردن حلقه بالاکتامسفوتاکسیم سفتازیدیم یا آزترئونام اعطا می کنند.

طبقه بندی بتا لاکتامازها براساس خصوصیات بیوشیمیایی وژنتیکی وماده مهار کننده بتالاکتامازها (مانند اسیدکلاولانیک)پیچیده است.اسیدکلاوولانیک- سولباکتام وتازوباکتاممهار کننده های بتالاکتاماز هستندکه میل ترکیبی زیادی با یعضی از بتا لاکتامازها دارندواین اتصال بازگشت ناپذیر است (مانند پنیسیلیناز استافیلو کوک اورئوس ).این داروها توسط بتا لاکتامازها هیدرولیز نمی شوند .این مهار کننده ها پنی سیلین های قابل هیدرولیز (نظیر امپی سیلین وآموکسی سیلین وتیکارسیلین)را همزمان از تخریب محافظت می کنند.برخی از پنی سیلین ها مانند (کلوکسا سیلین)همچنین میل ترکیبی زیادی با بتا لاکتامازها دارند.

دونوع دیگر از مکانیسم های مقاومت وجود دارد : یکی به علت فقدان بعضی از گیرنده های پنی سیلین است که بر اثر جهش کوروموزومی حاصل میشوند .دیگری به علت اینکه داروهای بتالاکتام قادر نیستند آنزیم های اتولیتیکی موجود در دیواره سلولی را فعال سازنددر نتیجه از رشد باکتری جلوگیری خواهد شد اما باکتری منهدم نمی گردد.این حالت که تحمل(تولرانس )نام دارد به ویژه در ساتافیلو کوک ها وبرخی از استرپتو کوک ها مشاهده میشود .

مثال چند عاملی که سنتز دیواره سلولی را مهار می کنند شامل پنی سیلین ها سفالوسپورین ها ونکومایسین وسیکلوسرین هستند.

چندین داروی دیگر مانند باسیتراسین تایکوپلانین و ونکومایسین وریستو ستین ونوبیوسین در مراحل اولیه بیوسنتز پپتید وگلایکن دخالت می کنند.

چون مراحل اولیه سنتز پتید وگلایکن در داخل غشای سیتوپلاسمی انجام میشودبنابراین این داروها باید بتوانند به غشای سلولی نفوذ کرده وموثر واقع شوند

[R A H A]

ممانعت فعالیت غشای سلولی

سیتوپلاسم تمام سلولهای زنده توسط غشای سیتوپلاسمی احاطه شده است که قابلیت نفوذ انتخابی دارد همچنین عمل انتقال فعال مواد را انجام میدهد وبنابراین ترکیب شیمیایی داخل سلول را هم کنترل می کند.چنانچه عمل غشای سیتوپلاسمی دچار اختلال شود ماکرو مولکول ها و یون های موجود در سلول از سلول خارج شده وبه سلول آسیب رسیده ومرگ سلول حتمی است.ساختار غشای سیتوپلاسمی باکتری ها وقارچ ها با سلول های جانوری تفاوت دارد وتوسط برخی از عوامل به سهولت گسیخته می گردد.به همین دلیل امکان شیمی درمانی انتخابی وجود دارد.

مواد پاک کننده ای که دارای گروه های هیدرو فیلیک ولیپوفیلیک هستند غشاهای سیتوپلاسمی را از بین برده وسلول را می کشند.

یک کلاس از آنتی بیوتیک ها یعنی پلی میکسین ها دارای پپتید های حلقوی شبیه به مواد پاک کننده هستند که به صورت انتخابی به غشاهای دارای فسفاتیدیل اتانول آمین (اصلی ترین جز غشای باکتری ها)صدمه می زنند .تعدادی از انتی بیوتیک ها به صورت اختصاصی با اعمال بیوسنتزی غشاهای سیتوپلاسمی مداخله می کنند.برای مثال نالیدیکسیک اسید ونووبیوسین سنتز اسید تیکوئیک را نیز مهار می کند.

سومین کلاس از عوامل فعالعلیه غشا یونوفورها هستند .یونوفورها ترکیباتی هستند که انتشار کاتیون های ویژه ای را از خلال غشا سرعت میبخشند.برای مثال والینومایسین به صورت اختصاصی باعث عبور یون های پتاسیم می شود .برخی یونوفورها توسط تشکیل سوراخ هایی در غشا عمل خود را انجام میدهند برخی دیگر به صورت حاملین یون محلول در لیپید عمل می کنند.یونوفورها قادرند توسط دشارژ پتانسیل غشا (که برای فسفریلاسیون اکسیداتیو وسایر پروسه هایی که در غشا صورت می گیرد ضروری است)

سلول ها را از بین ببرند.یونوفورها برای باکتری ها انتخابی نیستند بلکه روی غشای تمام سلول ها عمل می کنند.

داپتومایسین یک آنتی بیوتیک لیپوپپتیدی جدیدی است که توسط اتصال به غشای سلول از مسیر وابسته به کلسیم باعث دپولاریزاسیون پتانسیل غشای باکتری می شود .این امر منجر به آزاد شدن پتاسیم داخل سلولی می گردد.به طور معمول این عامل جهت استفاده در درمان عفونت های پوستی وبافت نمر که توسط باکتری های گرم مثبت ایجاد شده مخصوصا آنهایی کهب ه داروهای بتالاکتام و ونکومایسین مقاومند به کار می رود.

نمونه ی دیگری از عواملی که مهار کننده عمل غشای سلولی هستند آمفوتریسین ب-

کلیستین وایمیدازول وتریازول ها هستند.

[R A H A]

ممانعت از سنتز پروتئین

ثابت شده است که اریترومایسین ولینکومایسین ها کلرآمفنیکل تتراسایکلین ها آمینوگلیکوزیدها قادرند قادرند از سنتز پروتئین در باکتری ها جلوگیری نمایند.مکانیسم دقیق عمل انها به خوبی شناخته نشده است.

با کتری ها ریبوزم70sدارند درصورتی که سلول های جانوران ریبوزوم80s دارند .ترکیب شیمیایی وخصوصیات عمل هر یک از واحدهای تشکیل دهنده ی ریبوزوم ها کاملا متفاوت است به طوری که میتوان اثر اختصاصی داروهای فوق را توضیح داد.این داروهای ضد میکروبی قادرند سنتز پروتئین ها را در ریبوزوم های باکتری بدون اثر عمده ای بر ریبوزم های جانوران مهار کنند.
هنگام سنتز پروتئین در باکتری ها معمولا اطلاعاتmRNA که پیام اور اطلاعات DNA است به طور همزمان توسط چندین ریبوزم خوانده میشود .این ریبو زوم ها در طول چندین زنجیرmRNA بافاصله از یکدیگر قرار دارند وانها را پلی زوم مینامند.
مثال داروهایی که از سنتز پروتئین ها جلوگیری می کنند اریترومایسین ها لینکومایسین ها تتراسایکلین ها وکلرا مفنیکل وآمینوگلیکوزیدها هستند.

آمینوگلیکوزید ها
نحوه اثر استرپتومایسین بیشتر از سایر آنتی بیوتیک های این گروه مورد مطالعه قرار گرفته است.انتی بیوتیک های دیگر این گروه شامل کانامایسین نئومایسین جنتامایسین وتوبرامایسین آمیکاسین وغیره است .
به نظر میرسد که تمام این داروها اثر مشابهی بر روی باکتری ها دارند.
در مرحله ی اول امینوگلیکوزیدها به یک گیرنده اختصاصی از جنس پروتئین (در مورد استرپتومایسین P12 است )دربخش ریبوزم 30sریبوزوم باکتری اتصال می یابد.
در مرحله دوم آمینوگلکوزیدفعالیت طبیعی کمپلکس اولیه در سنتز زنجیر پپتید(tRNA+فورمیل متیونین+mRNA )را مسدود می نماید.در مرحله سوم پیام mRNA در مناطق شناسایی ریبوزوم به طور اشتباه خوانده میشود.در نتیجه اسیدآمینه نادرست در درون پپتید قرار می گیرد که منجر به اختلال در عمل پروتئین می گردد.در مرحله چهارم اتصال آمینوگلیکوزیدموجب شکستن پلی زوم ها وتقسیم آنها به مونوزوم ها میشود که قادر به سنتز پروتئین نمی باشند.این فعالیت ها کم وبیش به طور همزمان روی داده وبه طور اجتناب ناپذیری موجب مرگ باکتری میشود.
مقاومت کوروموزومی میکروب ها نسبت به امینوگلیکوزید ها به طور عمده به فقدان گیرنده اختصاصی پروتئینی در بخش 30s ریبوزوم باکتری مربوط میشود.
مقاومت باکتری نسبت به امینوگلیکوزید نیز وابسته به پلاسمید است وبا تولید انزیم های آدنیله و فسفوریله واستیله کننده دارو را تخریب می کنند.
نوع سوم مقاومت باکتری به علت نفوذ ناپذیری غشای خارجی باکتری است که انتقال فعال آمینوگلیکوزیدرا به درون سلول مشکل میسا زدواین عمل به دشواری انجام میگیرد.بنابراین دارو نمیتواند به ریبوزم داخل سلولی دسترسی یابد.این عمل اغلب با دخالت پلاسمید صورت می گیرد.

ماکرولید ها آزالیدها کتولیدها
این داروها (اریترومایسین ها وآزیترو مایسین ها وکلاریترومایسین ها روکسی ترومایسین ها وکتوسید وتلیرومایسین)به قطعه 50s ریبوزم باکتری متصل میشوند ومکان دقیق اتصال آنها در بخش 23sPNA است.این داروها ممکن اتست با تشکیل کمپلکس اولیه جهت سنتز زنجیره پلی پپتیدی یاباواکنش های ترنس لوکاسیون آمینواسیل مداخله کنند.برخی از باکتری های مقاوم به ماکرولید فاقد گیرنده مناسب در ریبوزوم می باشد.
این حالت احتمالا به علت متیله شدن rRNA انجام می شود مقاومت باتری ها نسبت به داروهای فوق ممکن است در کنترل پلاسمید یا کوروموزوم باشد.

لینکو مایسین ها
کلیندامایسین به قطعه 50sریبوزوم باکتری متصل می گردد واز نظر مکان اتصال فعالیت ضد باکتری ونحوه عمل مشابه ماکرولیدها میباشد .مقاومت باکتری ها نسبت به این داروها در کنترل کوروموزوم می باشد زیرا موتانت های کوروموزومی فاقد گیرنده مناسب در قطعه 50s ریبوزوم میباشد.

تتراسایکلین ها
تتراسایکلین ها به قطعه 30s ریبوزوم متصل میشوند وبا جلوگیری از اتصال امینواسیل tRNA حاوی امینواسید مانع سنتز پروتئین می گردند.بنابراین این دارو مانع ورود اسیدهای آمینه جدید در زنجیر پپتیدی خواهد شد .این عمل معمولا مهارکننده بوده پس از قطع دارو قابل برگشت است.
مقاومت به تتراسایکلین ها توسط سه مکانیسم صورت می گیرد: برون ریزی- محافظت ریبوزومی وتغییر شیمیایی.
دو مورد اول اهمیت بیشتری دارند وبه صورت زیر اتفاق می افتند:پمپ های برون ریز در غشای سیتوپلاسمی سلول باکتری جای دارند ودر جهت پمپاژ دارو به خارج از سولول فعالیت دارند.محصولات ژن tet از طریق مکانیسم هایی که تغییرات ساختاری ایجاد می کننداز ریبوزوم محافظت می کنند.این تغییرات ساختاری مانع از اتصال تتراسایکلین میشود یا میتواند باعث جدایی آن از ریبوزم .این مقاومت اغلب در کنترل ژنتیکی پلاسمید است .سلولهای جانوری تتراسایکلین راب ه صورت فعال در خود جمع نمی کنند.

گلایسیل سایکلین ها
گلایسیل سایکلین ها آنالوگ های سنتتیک تتراسایکلین هستند.
داروهایی که برای مصرف در ایلات متحده واروپا موجود است تیگسایکلین یکی از مشتقات مینوسایکلین است.
گلایسیل سایکلین با روشی مشابه با تتراسایکلین از سنتز پروتئین ممانعت می کند.اگرچه این آنتی بیوتیک باکتریسید است چون با قدرت بیشتری به ریبوزم متصل می شود. تیگسایکلین علیه طیف وسیعی از باکتری های گرم مثبت ومنفی از جمله سویه های مقاوم به تتراسایکلین موثر است .فعالیت بالینی این انتی بیوتیک در دست تحقیق است ولی در حال حاضر استفاده اصلی این انتی بیوتیک در درمان عفونت های پوست وساختار پوست وعفونت های داخل شکمی است مخصوصا عفونت هایی که توسط پاتوژن ها ی باکتریایی مقاوم به سایر عوامل ضد باکتریال به وجود آمده اند.

کلرامفنیکل

کلرامفنیکل به قطعه 50sریبوزوم باکتری متصل می گردد.این دارو در مرحله اتصال اسید امینه های جدید به زنجیر پپتیدی دخالت می کند ومانع فعالیت پپتیدیل ترانسفراز میشود.
کلرامفنیکل به طور عمده خاصیت باکتریواستاتیک دارد ورشد باکتری همراه با کاهش غلظت دارو ادامه می یابد.
میکروارگانیسم هایی که به کلرا مفنیکل مقاومند انزیمی به نام کلرامفنیکل استیل ترانسفراز تولید می کنند که فعالیت دارو را زا بین میبرد .تولید این انزیم معمولا تحت کنترل پلاسمید است.
استرپتوگرامین ها
کینوپریستین /دالفوپریستین ترکیبی از مشتق دوپریستینا مایسین است.این دوعامل به طور سینرژیک علیه باکتری ها ی گرم مثبت عمل می کنند به طوری که هر یک به تنهایی اثر خوبی ندارند.به نظر میرسد که اثر این انتی بیوتیک ها غیرقابل بازگشت است زیرا به نقاط مختلف ریبوزوم 50sمتصل می شوند.

اکسازولیدون ها
اکسازولیدون ها کلاس جدیدی از عوامل ضد میکروبی هستند که توسط مکانیسم ویژه ای سنتز پروتئین در باکتری های گرم مثبت را مهار می کنند.این ترکیبات توسط مهار تشکیل N-فرمیل متیونین-tRNA یعنی کمپلکس اغازی در ریبوزم 30s با ترجمه مداخله می کنند.لینزولید تنها آنتی بیوتیک از این گروه است که به طور تجاری موجود است.

[R A H A]

ممانعت از سنتز نوکلئیک اسیدها
نمونه داروهایی که سنتز اسید نوکلئیک را مهار می کند شامل کینولون ها -پری متامین -ریفامپین-سولفونامید-تریمتوپریم وتری مترکسات می باشند. ریفامپین با اتصال قوی به rna پلیمراز وابسته به dna از رشد باکتری جلوگیری می کند بنابراین این دارو مانع سنتز rna میشود.مقاومت به ریفامپین به علت تغییر rnaپلیمراز بر اثر جهش کوروموزومی حاصل می گرددکه به کرات رخ می دهد.مکانیسم عمل ریفامپین بر روی ویروس ها متفاوت است. این دارو در مراحل بعدی در چرخه تکثیر مانع تجمع پاکس ویروس ها می شود. تمام کینولون ها وفلورو کینولون ها مانع سنتز dna باکتری با مسدود کردن dna پلیمراز میشوند. در بسیاری از میکرو ارگانیسم ها اسید پارا آمینوبنزوئیک بنزوئیک(paba)اثر اختصاصی ناشی از فعالیتpaba آن سات که فشرده شدن وترکیب آن با پتردین موجب به وجود آمدن اسید دی هیدرو پتروئیک می شود که بعد به اسید فولیک تبدیل می شود .این مرحله به atpنیاز دارد paba در سنتز اسید فولیک به عنوان ماده ای پیش ساز در سنتز اسیدهای نوکلئیک دخالت می کند. سولفونامیدها مشابه های ساختاری بوده ومانع فعالیت سنتتاز دی هیدرو پتروآت می شوند. سولفونامید ها قادرند بجای paba وارد واکنش شوند وبر سر اشغال مرکز فعال انزیم با یکدیگر رقابت کنند .در نتیجه مشابه های اسید فولیک که از نظر عملی تشابهی با اسیدفولیک ندارند تشکیل می گردندومانع رشد سلول باکتری می شوند. با افزودنpaba اضافی به محیط اطراف میتوان اثر سولفونامیدها را در جلوگیری از رشد باکتری ها خنثی کرد که این امر ممانعت از راه رقابت خواهد بود. سلول های جانوری نمیتواند اسید فولیک را سنتز کنند وباید اسید فولیک اماده را زا خارج دریافت کنند .برخی از باکتری ها نیز شبیه سلول های جانوری قادر به سنتز اسید فولیک نیستند. سولفونامید ها روی این دسته از باکتری ها ونیز بر روی سلول های جانوری اثر ندارند وفقط در باکتری هایی که می تواننداسید فولیک را سنتز کنند وبه سولفونامید حساسند موثر می باشد ها حدود 50 هزار بار قوی تر از سلول های جانوری تری متو پریم (3و4و5-تری متوکسی بنزیل پایریمیدین)از فعالیت آنزیم اسید دی هیدرو فولیک ردوکتاز در باکتری هاحدود هزار50بار قوی تر از سلول های جانوری جلوگیری می کند. در حالت طبیعی این انزیم اسید دی هیدرو فولیک را به اسید تتراهیدرو فولیک احیا می کندکه در سنتز پورین وبلاخره در سنتزdna دخالت دارد هر یک از داروهای سولفونامید وتری متوپریم به تنهاییی قادرند که از رشد باکتری ها ممانعت نمایند.چنانچه این دو دارو باهم تجویز گردند افزایش قابل ملاحظه ای در فعالیت داروها (اثر سینرژیسم)حاصل می شود به طوری که سنتز اسید فولیک در چندین مرحله مهار می گردد. مخلوط (5قسمت سولفونامید ویک قسمت تری متوپریم) که کوتریموکسازول نامیده می شود در درمان پنومونی پنوموستیتیس -مالاریا اسهال شیگلایی عفونت های منتشر سالمونلایی عفونت های مجرای ادراری وچندین عفونت دیگر تجویز می کنند. پیرمتامین نیز از فعالیت دی هیدروفولات ردوکتاز ممانعت می کند اما این دارو علیه انزیم فوق در سلول های جانوری فعال تر بوده وبنابراین سمیت بیشتری از تری متوپریم دارد. مخلوط پیریمتامین وسولفو نامید هایا پیریمتامین وسولفونامید ها یا پیریمتامین وکلیندا مایسین در درمان توکسوپلاسموز وبرخی از عفونت های پروتوزآیی انتخابی می باشد .تعداد دیگری از داروها که زا سنتز اسید نوکلئیک جلوگیری می کنند داروهای انتخابی در عفونت های ویروسی هستند.

[R A H A]

مقاومت به داروهای ضدمیکروبی

میکروارگانیسم ها نسبت به دارو به روش های مختلفی از خودمقاومت نشان می دهند.تعدادی از مواردآن در زیر بیان شده است:
1)میکروارگانیسم ها آنزیم هایی تولید می کنند که موجب تخریب داروی فعال می شوند.
مثال ها: استافیلو کوک مقاوم به پنی سیلین G که باتولید انزیم بتالاکتاماز دارو را بی اثر می سازد.بتالاکتامازهای دیگری توسط باکتری های گرم منفی تولید می شوند.مقاومت تعدادی از باکتری های گرم منفی نسبت به داروهای آمینو گلیکوزیدی (انتقال یافته توسط پلاسمید)مقاوم هستند وبا تولید آنزیم هایی مانند آدنیلاز و فسفوریلاز واستیلاز میتوانند داروها را بی اثر کنند.
مقاومت باکتری های گرم منفی نسبت به کلرآمفنیکل مربوط به پلاسمید تولید کننده استیل ترانسفراز است.
2)میکروارگانیسم ها خاصیت نفوذپذیری خود را نسبت به دارو تغییر می دهند .
مثال ها: تتراسایکلین که در باکتری های حساس تجمع می یباد ولی به باکتری های غیر حساس به علت غیرقابل نفوذ بودن غشا وارد نمی شود .مقاومت به پلی میکسین نیز به تغییر نفوذ پذیری غشای آنها نسبت به دارو بستگی دارد.
استرپتوکوک ها سد نفوذ ناپذیر طبیعی در غشا نسبت به آمینوگلیکوزید ها دارند که این دیواره گاهی در اثر حضور داروی دیگری نظیر پنی سیلین شکسته ونفوذناپذیر میشود.
مقاومت نسبت به آمیکاسین وبعضی از آمینوگلیکوزید ها ی دیگر نیز بر اثر پیدایش نفوذناپذیری غشای سلولی نسبت به دارو رخ می دهد.
3)گیرنده های سطحی میکروارگانیسم ها جهت دریافت دارو تغییر می یابد.
مثال ها: مقاومت به میکروارگانیسم ها نسبت به اریترو مایسین با تغییر گیرنده مخصوص دارو در ارتباط با زیرواحد 50s ریبوزوم همراه است که RNA ریبوزومی دربخش 23s متیله میشود.مقاومت باکتری ها نسبت به برخی از پنی سیلین ها وسفالوسپورین ها ممکن است به علت اختلال در عمل گیرنده یا از بین رفتن گیرنده پروتئینی متصل شونده به پنی سیلین( PBPs) باشد.مقاومت به پنی سیلین در استرپتوکوک پنومونیه وانتروکوک مربوط به تغییر PBPها می باشد .
4)میکروارگانیسم ها قادرند راه های متابولیکی دیگری را که تحت تاثیر دارو قرار نمی گیرند به کار برند.
مثال ها: بعضی از باکتری های مقاوم به سولفونامید ها نیازی به به PABAخارج سلولی ندارند ولی مانند سلول های پستانداران اسید فولیک آماده را مصرف می کنند
5) میکروارگانیسم ها آنزیم های تغییر یافته یا جدیدی تولید می کنند که این انزیم ها نسبت به داروها مقاوم تر از آنزیم های اصلی واولیه باکتری هستند.
مثال ها: در باکتری های مقاوم به تری متوپریم اسید دی هیدرو فولیک ردوکتاز در مقایسه با باکتری های حساس به تری متوپریم بازدهی کمتری دارد.

[R A H A]

منشا مقاومت نسبت به دارو
1-منشا غیر ژنتیکی مقاومت
داروها معمولا بر باکتری های فعال از نظر تکثیر موثر هستند باکتری هایی که از نظر متابولیکی غیرفعال هستند یعنی در حال رشد وتقسیم نیستند نسبت به دارو مقاوم هستند.
اما باکتری های تولید شده از تکثیر آنها به دارو حساس خواهند بود.
مثال ها: اکثر مایکوباکتری ها می توانند در بافت های بدن سالها پایدار بمانند ودر اثر دفاع میزبان قادر به تقسیم وتکثیر نیستند .این باکتری ها نسبت به داروها مقاومند و به وسیله داروها ریشه کن نمی شوند .چنانچه این باکتری ها فعالیت خود را اغاز کنند وتکثیر یابند .(برای مثال به دنبال اختلال در ایمنی سلول میزبان )باکتری های تولید شده نسبت به داروها حساس خواهند بود.
گاهی میکروارگانیسم ها ساختار حساس خود را که مرود هدف دارو قرار می گیرد برای چندین نسل از دست می دهند وبدین ترتیب نسبت به داروها مقاوم می شوند .برای مثال باکتری های حساس به پنی سیلین گاهی به شکل ال تبدیل می گردند ودر این حالت اکثر داروهایی که از سنتز دیواره سلولی جلوگیری یم کنند (نظیر پنی سیلین ها وسفالوسپورین ها)برآنها اثری ندارد .
بدین ترتیب باکتری ها چند نسل در بدن پایدار باقی می مانند .
هنگامی که باکتری های ال به شکل اولیه خود تبدیل شوند ودیواره سلولی خود را سنتز کنند نسبت به داروهای فوق حساس خواهند شد.
میکروارگانیسم ها ممکن است تمام قسمت های بدن میزبان را که در آنجا داروهای ضد میکروبی وارد نمی شوند یا داروها در آن قسمت فعال نیستند آلوده می کنند .برای مثال اینوگلیکوزید ها مانند جنتا مایسین در درمان تب روده ای سالمونلا موثر نمی باشد
زیراسالمونلا ارگانیسم درون سلولی بوده وآمینو گلیکوزیدها به سلول وادر نمی شوند .به همین نحو تنها داروهایی که به سلول ها وارد می شوند در درمان بیماری لژیونر به علت مکان درون سلولی لژیونلا پنو موفیلا موثر می باشند.

[R A H A]

2)منشا ژنتیکی مقاومت
اکثرمقاومت های دارویی براثر تغییرات ژنتیکی رخ می دهد ودر نتیجه روندهای انتخابی میتواند مورد هدف داروهای ضد میکروبی قرار می گیرد
مقاومت کوروموزومی
این امر بر اثر جهش خود به خودی در لوکوس های کنترل کننده حساسیت باکتری به داروهای ضد میکروبی روی می دهد
وجود داروهای ضد میکروبی به عنوان عامل انتخابی خواهد بود که موجب از بین رفتن باکتری های حساس وتسریع رشد باکتری های جهش یافته می شود . میزان رویداد جهش خود به خودی د ر حدود ده به توان منفی دوازده تا ده به توان منفی هفت در هر تقسیم سلولی است .بنابراین احتمال رویداد جهش در هر بیمار اندک است.با این همه موتانت های مقاوم با منشا کوروموزومی نسبت به ریفامپین حدود ده به توان منفی هفت تا ده به توان منفی پنج رخ می دهد وبه همین علت درمان عفونت های باکتری ها توسط ریفامپین اغلب به تنهایی با موفقیت همراه نیست .موتانت های کوروموزومی اکثرا بر اثر تغییری در ساختار گیرنده دارو ایجاد می شوند.
برای مثال پروتئین P12 در قطعه 30s ریبوزوم معمولا گیرنده استرپتومایسین است .جهش در ژن ساختاری این پروتئین منشا مقاومت نسبت به استرپتومایسین خواهد بود. بر اثر جهش گاهی پروتئین گیرنده پنی سیلین (PBPs) از بین می رود یا تغییر مییا بد ودر نتیجه موتانت های مقاوم نسبت به داروهای بتا لاکتام به وجود می آیند
مقاومت خارج کوروموزومی
باکتری ها اغلب قطعات ژنتیک خارج کوروموزومی به نام پلاسمید دارند .
گروهی از پلاسمید ها حامل ژن های مقاومت نسبت به یک (یا اغلب چندین)داروی ضد میکروبی هستند.
ژن های مقاوم به دارو که در پلاسمید قرار دارند با تولید انزیم هایی موجب غیر فعال شدن دارو می گردند.به عنوان مثال پلاسمیدهای مسئول مقاومت نسبت به پنی سیلین ها وسفالوسپورین ها معمولا دارای زن هایی هستند که بتالاکتاماز تولید می کنند. پلاسمیدها آنزیم هایی کد می کنند که قادرند آمینو گلیکوزید های گوناگون را استیله ادنیله یا فسفریله کنند.
در مورد تتراسایکلین آنزیم های کد شده توسط ژن موجود در پلاسمید موجب تخریب آنزیم های مسئول انتقال فعال دارو به درون باکتری می شوند.
موادژنتیکی وپلاسمید ها میتوانند به وسیله ترنس داکسیون ترانسفورماسیون وکانجوگاسیون انتقال یابند .

مقاومت متقاطع
میکروارگانیسم هایی که به یک داروی خاص مقاومند نسبت به داروهای دیگری که مکانیسم اثر آنها مشابه داروی اولی باشد مقاومت نشان می دهند که آن را مقاومت متقاطع یا مقاومت متقابل گویند .
این رابطه به طور عمده در بین عواملی وجود دارد که از نظر ساختار شیمیایی مشابه یکدیگرند (مانند انواع متفاوتی از آمینو گلیکوزید ها) یا نحوه عمل یا اتصال آنها شبیه است (مانند ماکرولیدها -لینکومایسین ).
هسته فعال ماده شیمیایی در بعضی از داروهای ضد میکروبی یکسان است (نظیر تتراسایکلین)بنابراین مقاومت متقاطع در بین این داروهانیز وجود دارد.

[R A H A]

محدودیت مقاومت دارویی
بروز مقاومت نسبت به دارو را طی درمان عفونت ها میتوان به روش های زیر به حداقل رساند:
1-مقدار کافی از دارو در بافت وجود داشته باشد تا باکتری اولیه را نابود سازد واز پیدایش موتانت اولیه جلوگیری کند.
2-تجویز همزمان دو دارو که باهم مقاومت متقاطع ندارند هر کدام از این دو دارو موجب تاخیر در پیدایش باکتری های مقاوم به داروهای دیگری می گردد
(برای مثال استفاده از ریفامپین وایزونیازید در درمان بیماری سل).
3-از در معرض قرار دادن میکروارگانیسم ها در برابر داروهای با ارزش جلوگیری شود.
تجویز داروهای با ارزش رابه ویژه در بیمارستان به موارد خاص باید محدود کرد.