بررسي اثر اپيوم موضعي در درمان سالك

دكتر محمدعلي ماپار ، دكتر حسين كاوسي ، دكتر محمد علي دباغ
1-استاديار گروه پوست، 2- دستيار گروه پوست، 3- استاديار گروه داروسازي؛ دانشگاه علوم پزشكي اهواز
مقدمه
سالك بيماري شايع پوستي است كه در بسياري از نقاط دنيا مشاهده مي‌گردد. كشور ايران از جمله مناطقي است كه اين بيماري به صورت بومي در آن وجود دارد(1). خوزستان از كانونهاي مهم سالك در ايران است(2). عامل بيماري سالك در كشور ما معمولاً ليشمانيا تروپيكا و ليشمانيا ماژور و ناقلين آن فلبوتوموس پاپاتاسي، فلبوتوموس سرژانتي و فلبوتوموس انصاري مي‌باشد(1).
سالك با نماهاي باليني مختلف تظاهر مي‌نمايد. ضايعة معمولاً به صورت پاپول قرمز رنگي شروع مي‌گرددكه به تدريج بزرگتر مي‌شود و در نهايت به صورت پلاك زخمي درمي‌آيد و در طي حدود يك سال با برجاي گذاشتن جوشگاه بدنما بهبود مي‌يابد(3).
سالك يك بيماري خود محدود شونده است ومعمولاً درطي يك سال بهبود مي‌يابد. آنچه كه درمان سالك را ضروري مي‌سازد اين است كه در 10% موارد، بيماري سالك به صورت مزمن يا لوپوئيد درمي‌آيد(3). وجود ضايعه درنواحي غيرپوشيده بدن منجر به جوشگاه بدنما مي‌گردد. در كانونهاي شهري، انسان ممكنست مخزن بيماري باشد و با درمان مناسب موارد انساني، از احتمال انتقال عفونت به افراد سالم كاسته مي‌شود(3). تاكنون روش‌هاي مختلفي براي درمان بيماري سالك به كار رفته و در مطالعات متعدد، نتايج متفاوتي از اثرات اين داروها گزارش گرديده است.
اپيوم خام يا ترياك معمولاً به عنوان ضد درد كاربرد دارد. اين ماده داراي اثرات ديگري در درمان سرفه، اسهال ساده و در گذشته در بيماري ديابت بوده است(4). كپسول خشخاش به صورت موضعي جهت تسكين درد و التهاب ساده و همچنين به صورت بخور در لارنژيت مصرف گرديده است(4).
در مطالعه‌اي بر روي موشهاي آزمايشگاهي Balb/c كه به صورت تجربي با ليشمانياماژور آلوده و زخم سالكي در آنها ايجاد گرديده بود، از اپيوم موضعي روزانه يك مرتبه به مدت دو هفته استفاده گرديد كه در پايان دورة درمان 5/87% موشها از نظر باليني بهبود يافته و 7/68% هم از نظر باليني بهبودي نشان داده و هم ضايعات از نظر وجود جسم ليشمن در آزمايش مستقيم منفي شده بودند. روند بهبودي موشهاي درمان شده به مدت 6 ماه پيگيري گرديد و در اين مدت هيچ گونه زخمي در ناحية درمان يافته و ساير نقاط بدن حيوان مشاهده نگرديد(5).
در بعضي مناطق روستايي ايران كه از نظر سالك اندميك مي‌باشد از ترياك بصورت موضعي در درمان سالك استفاده مي‌گردد. اين افراد ادعا نموده‌اند كه در طي مدت كوتاهي بطور كامل بهبود يافته‌اند. با توجه به استقبال بيماران از داروهاي موضعي، هزينه پايين و اثربخشي دارو در مدلهاي حيواني، تلاش شد كه اثرات اپيوم موضعي در درمان سالك در انسان در يك مطالعه كارآزمايي باليني
دوسوكور مورد بررسي قرار گيرد.
روش اجرا
اين مطالعه به صورت دوسوكور در مركز پيشگيري و مبارزه با بيماريهاي واگير در شهرستان اهواز انجام گرفت. مدت مطالعه دو سال و در سالهاي 79-1378 بود. بيماراني كه در اين مطالعه قرار گرفتند داراي معيارهايي شامل: سن بالاي دو سال، تعداد ضايعات كمتراز 6 عدد، دورة بيماري كمتر از 3 ماه، عدم مصرف داروي مؤثر بر سالك قبل از مراجعه و مثبت بودن آزمايش مستقيم(اسمير) از نظر وجود جسم ليشمن بودند. زنان مبتلا به سالك كه شيرده يا حامله بودند وارد مطالعه نشدند.
بيماران پس از دادن آگاهي مختصر در مورد سالك و نوع درمان مورد نظر و كسب موافقت بيماران يا والدين آنهاتحت مطالعه قرار مي‌گرفتند. از 96 بيمار واجد شرايط كه در مطالعه قرار گرفتند 58 بيمار دورة درمان را به پايان رساندند و 38 بيمار به دلايل مختلف از مطالعه خارج شدند.
بيماران در دو گروه دريافت كننده دارو يا دارونما بر اساس ظرف دارويي كه از قبل كدگذاري گرديده بود تقسيم گرديدند. در روزهاي زوج ظرف دارويي با كدA و در روزهاي فرد ظرف دارويي با كد B به بيماران داده شد.
موارد بكار رفته در تهيه دارو شامل تركيبات زير بود: ترياك يا اپيوم خام تهيه شده از ستاد مبارزه با موادمخدر طي نامه شماره 1875 مورخ 15/1/78، اوسرين، وازلين، پروپيلن گليكول، اتانول 96 درجه، متيل پارابن، پروپيلن پارابن، محلول سود 5%
ترياك حاوي آلكالوئيدها و مواد ديگري است كه بخشي از آن محلول در آب و بخشي محلول در الكل است. در ابتدا ترياك در الكل حل گرديد. سپس مقدار بسيار مختصري سود 5% اضافه گرديد و از صافي عبور داده شد. بدين ترتيب عصارة الكلي ترياك تهيه گرديد. سپس مواد باقيمانده در آب حل گرديد و مجدداً مختصري سود اضافه گرديد و از صافي عبور داده شد و عصارة‌ محلول در آب ترياك جدا گرديد. كاربرد سود باعث تسهيل در جداسازي الكالوئيدهاي ترياك مي‌گردد. بدين ترتيب عصارة الكلي، عصارة محلول در آب و مواد باقيمانده بدست آمد. اوسرين و وازلين در 120 درجه سانتي گراد به مدت يك ساعت حرارت داده شد. سپس عصارة محلول در آب با اوسرين و عصاره الكلي و مواد باقيمانده با وازلين مخلوط گرديد. از پروپيلن گليكول بعنوان عامل افزايش دهنده نفوذ و جاذب رطوبت،‌متيل پارابن و پروپيل پارابن بعنوان محافظ استفاده گرديد.
بدين ترتيب تركيبات دارويي زير تهيه شد:
1-عصارة الكلي ترياك در وازلين 10%؛
2-عصارة محلول در آب ترياك در اوسرين 10%؛
3-مواد باقيمانده در وازلين 10%.
براي تهيه دارونما، از مواد ذكر شده بدون ترياك استفاده گرديد و براي ايجاد رنگ مشابه، Cochineal red بعنوان ماده رنگي به كار رفت.
تمامي مراحل توليد دارو تحت شرايط آسپتيك انجام گرفت و فرآورده‌ها در تيوب‌هاي مخصوصي كه از قبل حرارت داده شده بود جاي داده شدند و روي تيوب‌ها، كدهاي مخصوصي نوشته شد. تمامي مراحل توليد و كدگذاري دارو در آزمايشگاه دانشكده داروسازي تحت نظر متخصص داروساز صنعتي بوده است.
مشخصات بيماران تحت مطالعه در پرسشنامة مخصوصي يادداشت و نتيجه معاينات باليني ثبت و از بيماران يا والدين رضايت‌نامه كتبي اخذ مي‌گرديد. به هر بيمار يك ظرف دارو كه كد مخصوصي داشت تحويل مي‌گرديد و در پرسشنامه كد دارو نوشته مي‌شد. به بيماران توصيه گرديد كه قبل از استفاده از دارو، ضايعه را با آب معمولي شسته و خشك نمايند و بعد از استعمال دارو، روي آن را با گاز استريل بپوشانند. دارو دوبار در روز و به مدت دو هفته استعمال مي‌گرديد. بيماران جهت پيگيري هفتگي مراجعه مي‌كردند . تأكيد گرديد در صورت بروز مشكل، سريعاً به پزشك مربوطه مراجعه نمايند.
در پايان هفته دوم، نتيجه معاينات باليني و عوارض مشاهده شده ثبت مي‌گرديد. در بيمارانيكه پاسخ خوبي به درمان داده بودند در پايان هفته دوم مجدداً آزمايش مستقيم از ضايعه بعمل مي‌آمد و در صورت منفي بودن آزمايش، به بيمار توصيه مي‌گرديدكه هر دو هفته يكبار مراجعه و ضايعه مورد ارزيابي قرار گيرد. در پايان هفته هشتم، مجدداً‌ از ضايعه آزمايش مستقيم به عمل مي‌آمد و در صورت منفي بودن آزمايش و بهبود باليني ضايعات، بيمار به عنوان درمان شده در نظر گرفته مي‌شد.
به طور كلي معيارهاي ارزيابي بيماران عبارت بودند از:
1-بهبودي كامل يا درمان شده: كاهش قابل توجه در اندازه، سفتي و التهاب ضايعه به همراه آزمايش مستقيم منفي ا زضايعه.
2-بهبود نسبي: كاهش قابل توجه در اندازه، سفتي و التهاب ضايعه ولي آزمايش مستقيم مثبت يا كاهش نسبي در اندازه، سفتي و التهاب ضايعه با آزمايش مستقيم منفي.
3-عدم پاسخ: عدم بهبودي ضايعه.
بيماراني كه پاسخ نسبي يا عدم پاسخ به درمان دادند روي درمان ديگري قرار مي‌گرفتند. در پايان مطالعه كدهاي ثبت شده در پرونده با نوع داروي مصرفي تطبيق داده شد. اطلاعات ثبت شده در پرونده بيماران جمع آوري گرديد و نتايج به دست آمده مورد تجزيه و تحليل قرار مي‌گرفت. در پايان مطالعه نوع داروي مصرفي با توجه به كدهاي ثبت شده در پرونده مشخص گرديد و اطلاعات موجود در پرونده‌ها جمع‌آوري گرديد و نتايج به دست آمده مورد تجزيه و تحليل با آزمون آماري chi-square قرار گرفت.
يافته‌ها
در اين مطالعه 96 بيمار (58 مرد و 38 زن) تحت درمان قرار گرفتند كه از اين تعداد 52 بيمار دارو و 44 بيمار دارونما دريافت نمودند. در گروه دريافت‌كنندة دارو از 52 بيمار، 34 بيمار و از گروه دريافت كننده دارونما از 44 بيمار، 24 بيمار دورة درمان را به پايان رساندند و در مطالعه قرار گرفتند. بدين ترتيب 58 بيمار (37مرد و 21 زن) تحت درمان قرار گرفتند و دوره درمان را به پايان رساندند و 38 بيمار (21 مرد و 17 زن) از مطالعه خارج شدند.
گروه دريافت كننده دارو شامل 34 بيمار (21 مرد و 13 زن) بوده كه سن متوسط آنها 2/18 سال و تعداد ضايعات بطور متوسط 2 عدد و شايعترين شكل باليني ضايعات بصورت پلاك زخمي بود. شايعترين محل ضايعه اندام فوقاني و طول متوسط شروع بيماري 2/2 ماه بود. هيچكدام از بيمارانيكه دارو را استعمال كردند عارضه جانبي خاصي را ذكر نكردند. در اين گروه، 5 بيمار (7/14%) پاسخ كامل، 3 بيمار (9/8%) پاسخ نسبي و 26 بيمار(4/76%) به درمان پاسخ ندادند.
گروه دريافت كننده دارونما شامل 24 بيمار (16 مرد و 8زن) بوده كه سن متوسط آنها 4/21 سال بود. تعداد ضايعات بطور متوسط 6/2 عدد و شايعترين شكل باليني ضايعات بصورت پلاك زخمي بود. شايعترين محل ضايعه اندام تحتاني و طول متوسط شروع بيماري1/2‌ ماه بود. در اين گروه، 1 بيمار (2/4%) پاسخ كامل، 2 بيمار(3/8%) پاسخ نسبي و 21 بيمار (5/87%) به درمان پاسخ ندادند.
با استفاده از تست آماري chi-square ، از نظر آماري اختلاف معني‌داري درپاسخ به درمان بين دو گروه وجود نداشت(12/0=P).
بحث
تاكنون اقدامات درماني مختلفي در درمان سالك بكار رفته است كه بطوركلي شامل درمان فيزيكي يا جراحي و درمان دارويي مي‌باشد. درمان فيزيكي و جراحي شامل كرايوتراپي، گرماي موضعي، كورتاژ و ليزرآرگون مي‌باشد(9-6). درمان دارويي شامل درمان سيستميك و موضعي است. مهمترين داروهاي سيستميك عبارتند از : آنتي موانهاي پنج ظرفيتي (گلوكانتيم و پنتوستام)، كلروكين، پنتاميدين، مترونيدازول، كتوكونازول، داپسون، ايتراكونازول، تربينافين و ريفامپيسين(10).
داروهاي موضعي به كار رفته شامل: كيناكرين، مايكونازول، كلوتريمازول، گلوكانتيم، كلروپرومازين، پارامومايسين، آمفوتريسين، كرم سير و دارويZH-E مي‌باشند(13-10و 3 و 1).
ترياك يا اپيوم خام از شيره گياه خشخاش با نام علمي Papavera Somniferum استحصال مي‌‌گردد. ترياك حاوي 30 آلكالوئيد (14) و مواد ديگري نظير اسيد مكونيك، مكونين، پورفيروزين، موسيلاژ، پكتين، مواد آلبومينوئيد ، موم، كائوچو، رزين، املاح معدني و مواد قندي است(4). مهمترين آلكالوئيدهاي ترياك شامل مورفين، كدئين، تبائين، نوسكاپين، نارسيئن و پاپاورين هستند(14). مكانيزم اثر اپيوم از طريق گيرنده‌هاي آنها در مغز، طناب نخاعي و جاهاي ديگر است. گيرنده‌هاي اپيوم مو (μ ) ، كاپا (κ ) و دلتا(δ ) مي‌باشند كه همگي آنها درك درد را كاهش مي‌دهند(15).
اپيوئيدها روي‌سيستم‌ايمني‌اثرات مختلفي‌دارند.آنها قادر به رهايي هيستامين از ماست سل‌ها هستند و منجر به خارش وواكنشهاي‌آلرژيك مي‌شوند. همچنين روي لكوسيتها اثر داشته وممكنست سبب تغييراتي در سيستم ايمني شوند(15). لنفوسيتها و ماكروفاژها داراي گيرنده‌هايي هستند كه قادر به پاسخگويي به اندورفين‌ها و انكفالين‌ها (اپيوئيدهاي اندوژن) مي‌باشند. بعلاوه قادر به توليد مواد شبه اندورفين هستند كه عمل لنفوسيتها را تنظيم مي‌نمايند(16).
اپيوم در طب سنتي، در موارد مختلفي استفاده مي‌گردد. مهمترين كاربرد آن بعنوان ضد درد قوي است. موارد استفاده ديگر اپيوم در درمان اسهال ساده، سرفه، ديابت(درگذشته)، بيخوابي، دردها و هيجانات عصبي، صرع و حالات اضطرابي مي‌باشد. ولي هميشه بايستي در نظر داشت كه استفاده اپيوم موجب وابستگي مي‌گردد(4).
در بررسي اپيوم خام در شرايط آزمايشگاهي بر روي شكل تاژك دار انگل (پروماستيگوت) مشاهده گرديد كه حداقل غلظت مهاري تحريك و رشد 50% انگل به ترتيب 1/1 و 45/0 ميليگرم در ميلي ليتر و حداقل غلظت مهاري تحريك و رشد 100% انگل به ترتيب 4 و 2 ميلي گرم در ميلي ليتر بود. در بررسي اپيوم خام بر روي موشهاي Balb/c كه بصورت تجربي آلوده به ليشمانيا گرديدند، بعد از دو هفته درمان با اپيوم موضعي 5/87% بهبود باليني و 7/68% بهبود باليني و آزمايشگاهي گزارش گرديد(5).
در اين مطالعه كه با استفاده از اپيوم موضعي به مدت دو هفته در درمان سالك انجام گرفت مشاهده گرديد كه اختلاف معني داري در پاسخ به درمان، بين گروه گيرنده دارو و دارونما وجود ندارد (12/0 = P). علت عدم تأثير دارو مي‌تواند دورة كوتاه درمان، ضعيف بودن غلظت ترياك در پماد، عدم نفوذ كافي دارو در ضايعه و يا حجم كم نمونه‌هاي مورد مطالعه باشد. همچنين اين احتمال وجود دارد كه سالك در موش سير باليني متفاوتي باانسان داشته باشد. همچنين احتمال سوگرايي(Bias) در مطالعه قبلي تأثير اپيوم موضعي در ليشمانيوزيس موش وجود دارد. بنابراين ما پيشنهاد مي‌كنيم كه بررسي دارو با غلظت و تركيبات متفاوت، ابتدا در حيوانات آزمايشگاهي انجام گيرد و در صورت مثبت بودن نتايج، مجدداً مطالعه روي موارد انساني انجام پذيرد.