مروری بر درمانهای دارویی استئاتوهپاتیت غیرالکلی

استئاتوهپاتیت غیرالکلی یا NASH یک وضعیت مشخص بالینی است که در آن بیماران بدون سابقه مصرف قابلتوجه الکل دارای یافتههای بیوپسی غیر فابل افتراق از استئاتوهپاتیت الکلی میباشند. NASH همچنین به عنوان زیر گروهی از «بیماری کبد چرب غیرالکلی» یا «NAFLD» درنظر گرفته میشود...

● معیارهای تشخیصی

۱) بیوپسی کبدی نشاندهنده استئاتوسیس، دژنراسیون بالونی هپاتوسیت، التهاب حاد و مزمن مخلوط لوبولار منتشر ملایم و رسوب دور ونولی و دور سینوزوئیدال کلاژن. هیالن مالوری، هستههای حفرهدار شده در هپاتویستهای دور پورت، لیپوگرانولومهای لوبولار، سلولهای کوپفر مقاوم به PAS-diastase و فیبروز دور سلولی. یافتههای ذکر شده غیرقابل افتراق از یافتههای استئاتوهپاتیت الکلی هستند.

۲) شواهد قانعکننده از مصرف قابل اغماض الکل (کمتر از ۲۰ گرم اتانول در هفته)، شامل یک شرح حال دقیق اخذ شده توسط سه پزشک به طور جداگانه و مصاحبه با اعضای خانواده و کادر درمانی بیمار (در کار بالینی، گرفتن شرح حال دقیق توسط سه پزشک معمولا عملی نیست، در نتیجه برای تشخیص الزامی نمیباشد).

۳) فقدان شواهد سرولوژیک عفونت هپاتیت B یا C.

۴) بیماران مبتلا به عفونت قبلی با ویروس هپاتیت B لزوما نباید کنار گذارده شوند، ولی بیماران مثبت از نظر آنتیژن سطحی هپاتیت B یا آنتیبادی ویروس هپاتیت C یا HCV-RNA را باید مستثنا کرد.

محدودیت در شناخت شیوع NASH در جمعیت عمومی بهدلیل محدود بودن حساسیت روشهای غیر تهاجمی برای تشخیص آن است. عوامل خطر عمده NAFLD عبارتند از چاقی مرکزی، دیابت ملیتوس نوع ۲، دیسلیپیدمی و سندرم متابولیک. اکثر موارد در سنین بین ۴۰ و ۶۰ ایجاد میشوند و در مردان شایعتر است.

در پاتوژنز بیماری کبد چرب غیرالکلی نظریهای که بیش از بقیه مورد حمایت است، مقاومت به انسولین به عنوان مکانیسم کلیدی منجر به استئاتوز هپاتیک و احتمالا استئاتوهپاتیت میباشد. دیگران بر این باورند که یک «عامل دوم» یا «آسیب اکسیداتیو اضافی» برای تظاهر جزو نکروزی- التهابی استئاتوهپاتیت لازم است. آهن کبد، لپتین و کمبود آنتیاکسیدانی و باکتریهای رودهای به عنوان عوامل استرس اکسیداتیو بالقوه پیشنهاد شدهاند.

NASH عموما یک اختلال بالینی پایدار به حساب میآید و پیشآگهی بسیار بهتری نسبت به استئاتوهپاتیت الکلی دارد. NASH میتواند علت زمینهای مهمی برای سیروز کریپتوژنیک بویژه در میان زنان دیابتیک و مسنتر باشد.

در اکثر بیماران تغییر اندکی در تستهای عملکرد کبد در طول سیر بیماری وجود دارد، ولی در اقلیت بزرگی از بیماران پیشرفت هیستولوژیک اتفاق میافتد و بخش کوچکی از بیماران به بیماری کبدی انتهایی دچار میگردند.

به غیر از ویژگیهای بافتشناختی ذکر شده، هیچ خصوصیت بالینی و آزمایشگاهی نمیتواند در یک بیمار خاص پیشبینی کننده پیشرفت بیماری باشد. میزان چاقی تغییر عمدهای در سیر بالینی ایجاد نمینماید ولی کاهش وزن میتواند تأثیر سودمندی بر بافتشناسی کبد داشته باشد.

● تشخیص

اکثر بیماران مبتلا به NASH بدون علامت هستند؛ اگرچه خستگی، بیحالی و احساس ناراحتی در بخش فوقانی راست شکم برخی از بیماران را وادار به مراجعه به پزشک میکند. شایعترین تظاهر افزایش آمینوتراسفرازهای کبد در تستهای آزمایشگاهی معمول است. یک یافته رایج، هپاتومگالی میباشد. نسبت افزایش AST/ALT معمولا کمتر از ۱ است که خیلی کمتر از این نسبت در هپاتیت الکلی (اغلب بیشتر از ۲) میباشد. آلکالینفسفاتاز کمتر بالا میرود و هیپر بیلیروبینمی شایع نیست، ولی طبیعی بودن آمینوترانسفرازهای سرم وجود ویژگیهای بافتشناختی پیشرفته را رد نمیکند.

روشهای رادیولوژیک مختلفی میتوانند وجود چربی رد کبد را ردیابی کنند ولی هیچیک قادر به افتراق بین انواع هیستولوژیک استئاتوز هپاتیک غیر الکلی نسبتا خوشخیم و NASH تهاجمیتر نمیباشند. اولتراسونوگرافی اغلب یک بافت هیپراکوییک یا یک کبد روشن ناشی از انفیلتراسیون منتشر چربی را نشان میدهد، اما این یافته غیراختصاصی بوده و نباید برای تشخیص NAFLD بهکار رود. CT و MRI هر دو میتوانند استئاتوز را مشخص کنند ولی برای ردیابی التهاب یا فیبروز به اندازه کافی حساس نیستند. مزیت اسپکتروسکوپی رزونانس مغناطیسی بر روشهای دیگر تصویر برداری، کمی بودن آن است.

تنها راه تأیید یا رد تشخیص NASH بیوپسی کبد است. بیوپسی کبد باید در بیماران مشکوک به ابتلا به NASH که هر یک از ویژگیهای بالینی و آزمایشگاهی زیر را داشته باشند، انجام شود:

۱) آثار محیطی بیماری کبد،

۲) بزرگی طحال،

۳) سیتوپنی،

۴) غیر طبیعی بودن آزمایشات آهن و

۵) دیابت و/یا چاقی قابلتوجه در هر فرد بالای ۴۵ سال.

● درمان

درمان مؤثر اثبات شدهای برای NASH وجود ندارد، ولی تعدیل عوامل خطر مانند چاقی، هیپیرلیپیدمی و کنترل ضعیف دیابت عموما توصیه میگردد.

▪ کاهش وزن: کاهش وزن باید تدریجی باشد، زیرا کاهش وزن سریع با بدتر شدن بیماری کبد همراه است. کاهش وزن و افزایش فعالیت فیزیکی میتواند به بهبود پایدار در آنزیمهای کبدی، هیستولوژی، سطوح انسولین سرم و کیفیت زندگی منجر شود.

▪ ویتامین E و C: توانایی ویتامین E در کاهش استرس اکسیداتیو، اساس استفاده از آن در بیماران مبتلا به NASH است. در یک مطالعه کنترلشده، شش ماه درمان ترکیبی با ویتامین E و C (بهترتیب هزار واحد و هزار میلیگرم) موجب بهبود فابل توجه فیبروز کبدی شد، ولی اثری بر فعالیت نکروزی- التهابی نداشت. به دلیل نگرانیهای اخیر در باره افزایش مرگ و میر ناشی از مکملیاری با ویتامین E و شواهد ضعیف حمایت کننده از آن در NASH، مکملیاری با ویتامین E در بیماران مبتلا به NASH توصیه نمیشود.

▪ متفورمین: در یک مطالعه کنترل شده، بیماران مبتلا به NASH که به طور اتفاقی در یکی از دو گروه رژیم غذایی دارای محدودیت لیپید و کالری با یا بدون متفورمین به مدت شش ماه قرار گرفتند، متوسط سطوح آمینوترانسفرازهای سرم، انسولین و سطوح پپتید C در هر دو گروه کاهش قابلتوجیه داشت، ولی این کاهش در گروه متفورمین به میزان قابلتوجهی بیشتر بود. همچنین بهبود نکروزی- التهابی در بیماران گروه متفورمین بیشتر مشاهده شد. در مطالعه دیگری احتمال طبیعی شدن آمینوترانسفرازها توسط متفورمین نسبت به کاهش وزن و ویتامین E بیشتر بود.

▪ پایوگلیتازون: چندین مطالعه بهبود بیوشیمیایی و هیستولوژیک را توسط پایوگلیتازون به تنهایی یا در ترکیب با رژیم غذایی یا ویتامین E در بیماران NASH نشان دادهاند، ولی به نظر میرسد این اثرات با قطع درمان معکوس میشوند. در مطالعهای، بیماران مبتلا به اختلال تحمل گلوکز با دیابت نوع ۲ و NASH به مدت شش ماه در یکی از دو گروه رژیم غذایی کم کالری به علاوه پایوگلیتازون یا دارونما قرار گرفتند. پایوگلیتازون با کاهش قابلتوجهی در سطوح آمینوترانسفرازهای سرم، افزایش حساسیت کبدی به انسولین و بهبود هیستولوژی همراه بود. احتمالا برای رسیدن به تأثیر لازم، به درمان طولانیمدت نیاز است ولی نگرانی مربوط به افزایش احتمالی خطر بیماری قلبی ناشی از تیازولیدیندیونها و افزایش وزن و در نتیجه بدتر شدن NASH وجود دارد.

▪ روزیگلیتازون: در یک مطالعه کنترل نشده مبتلایان به NASH که همگی افزایش وزن داشتند، با روزیگلیتازون درمان شدند. متوسط امتیاز نکروزی-التهابی کلی در ۴۵ درصد بیماران بهبود پیدا کرد و فیبروز دور سینوزوییدی و در نتیجه متوسط سطوح ALT سرم نیز بهبود قابلتوجهی داشت.

▪ پروبوکول: این داروی پایینآورنده لیپید با ویژگیهای آنتیاکسیدانی در یک مطالعه اتفاقی شده و کنترل شده، کاهش قابلتوجهی در آمینوترانسفرازهای سرم ایجاد نمود.

▪ بتائین: بتائین یک جزء طبیعی چرخه متابولیک متیونین است که دارای یک اثر محافظتی در مقابل استئاتوز در مدلهای حیوانی میباشد. تأثیر آن در بهبود سطوح آمینوترانسفرازهای سرم و بافتشناسی کبد که در مطالعهای دیده شده، در انتظار تأیید در مطالعات کنترل شده میباشد.

▪ لوسارتان: آنژیوتانسین II در پاتوژنز فیبروز کبدی و افزایش رسوب آهن و مقاومت به انسولین نقش دارد. در مطالعه کوچکی، سودمندی لوسارتان در کاهش نشانگرهای خونی فیبروز کبدی و سطوح آمینوترانسفرازهای سرم در بیماران NASH نشان داده شد که به مطالعات بیشتری نیاز میباشد.

▪ پنتوکسیفیلین: یک مهار کننده تولید TNF آلفا که فرض شده در پیشرفت NASH مشارکت داشته باشد.

▪ اورلیستات: یک مهارکننده لیپاز گوارشی که در درمان چاقی و دیابت نوع ۲ به کار میرود. در یک مطالعه کنترل شده پایلوت بیماران NASH، کاهش بارز کبد چرب بر طبق ارزیابی سونوگرافی دیده شد. همچنین آمینوترانسفرازهای سرم توسط اورلیستات به میزان بیشتری نسبت به دارونما کاهش یافت.



هفته نامه سپید