پاسخ ایمنی در مقابل عفونت های ویروسی

به مجموع پاسخ های به کار گرفته شده برای مقابله با هجوم میکروارگانسم ها و ویروس ها سیستم ایمنی گفته می شود سیستم ایمنی به طور خیلی اختصاصی عمل می کند. گستردگی پاسخ ایمنی بدن به وسعت عفونت ویروسی بستگی دارد. سیستم ایمنی علاوه بر واکنش اولیه در برابر ویروس ها سلول هاي خاطره جهت پاسخ به همان ویروس در زمان دیگر نیز تولید می کند این سلول ها از تبدیل لنفوسیت های B,T به سلول هاي کوچکتر با عمر طولانی تر ایجاد می شوند.

اجزاء تشکیل دهنده سیستم ایمنی : لنفوسیت های T,B سلول هاي رده مونوسیت / ماکروفاژ ، سلول هاي دندریتیک ، سلول هاي کشنده طبیعی (Nk) ، لنفوسیت های B به سلول هاي پلاسما ( وظیفه آنها تولید و ترشح آنتی بادی اختصاصی است) و لنفوسیت های T به سلول هاي فعالی که مواد محلول لمفوکین ها و انترلوکاین ها را ترشح می کنند (وظیفه آنها تنظیم فعالیت سلول هاي دیگر شرکت کننده در پاسخ ایمنی است) تبدیل می شوند. سلول هاي B مستقیماً اقدام به شناسایی آنتی ژن های بیگانه می کنند و باخته های T وقتی پروتئین های کمپلکس اصلی سازگاری نسجی (MHC) به آنها ارائه شوند این کار را انجام می دهند.
سلول هاي ارائه کننده آنتی ژن (APCs) : مؤثرترین آنها سلول هاي رده مونوسیت / ماکروفاژ و سلول هاي دندریتیک دارای MHC کلاس 2 شامل سلول هاي لانگرهانس پوست و سلول هاي دندریتیک غده های لمفاوی می باشند.این سلول ها ویروس و یا پروتئین های ویروسی را آماده کرد و پپتیدهای ویروسی را در کنار پروتئین های MHC کلاس 2 در سطح خود عرضه می نمایند برخی پروتئین های ویروسی که در چرخه تکثیر ویروس تولید می شوند دچار پروتئولیز شده و پپتیدهایی که از این راه به وجود می آیند همراه پروتئین های MHC کلاس یک در سطح پرده سیتوپلاسم باخته آلوده عرضه می شوند .

محدودیت MHC: سلول هاي باغل T پپتیدهای بیگانه را فقط در زمانی که داخل شکاف MHC سلول هاي خودی قرار دارند شناسایی می نمایند نه در شکاف MHC بیگانه .
لنفوسیت های T : چهار نوعند :
1 – کمک کننده (Th) : دارای مارکر سطحی CD4 هستند و پپتیدهای ویروسی متصل به MHC کلاس 2 را تشخیص داده، سیتوکینهای فعال کننده خود Th را ترشح می کنند، سلول هاي B,Tc را فعال می کنند.


2 – سلول هاي کشنده سلول (Tc) : دارای مارکر CD8 هستند، پپتیدهای ویروسی متصل به MHC کلاس 1 را تشخیص می دهند، سیتوکینهای تخریب کننده سلول هاي آلوده دارای پپتید ویروسی متصل به MHC کلاس 1 ترشح می کنند.
3 – سلول هاي حساسیت بالای تأخیری (Td) : دارای CD4 , و یا CD8 هستند، پپتیدهای ویروسی متصل به MHC کلاس 2 و گاهی کلاس 1 را تشخیص می دهند, لمفوکاین هایی که باعث راه اندازی پاسخ تورمی شده و سبب افزایش پاسخ ایمنی بدن می شوند را ترشح می کنند.
سلول CD4+ آن دارای دو کلاس Th1 (سلول هاي T شرکت کننده در پاسخ تورمی) و
h2 ( سلول هاي T کمک کننده) است.
4 – سلول هاي T متوقف کننده (Ts): از راه های گوناگون باعث وقفه بازوهای پاسخ ایمنی می شوند :
1 – با ایجاد واکنش مستقیم با سلول B یا Tc
2- ممانعت نمودن از سلول Th به طور غیرمستقیم
3 – از طریق تولید عوامل محلول اختصاصی برای آنتی ژن ها و سیتوکین های غیراختصاصی برای آنتی ژن
سیتوکین ها: پروتئین هایی هستند که بر روی سلول هاي نزدیک خود اثر گذاشته و باعث تکثیر، تفکیک و یا بلوغ آنها می شوند و دو دسته اند.
الف) لمفوکارین ها که توسط لمفوسیت های T تولید می شوند
ب) مونوکاین ها که توسط مونوسیت ها / ماکروفاژ تولید می شوند.

راههای تأثیر سیتوکین ها بر بیماری زایی ویروس ها :
1 – افزایش پاسخ ایمنی
2 – تنظیم پاسخ ایمنی
3- متوقف کردن پاسخ ایمنی
4 – جلوگیری از تکثیر ویروس ها توسط انترفرون ها
5- افزایش ابراز ژن ویروس ها

لنفوسیت های T در غده تیموس باغل و تفکیک می شوند.
لنفوسیت های B : سلول هاي آن در زمان جنینی از سلول هاي کبدی و بعدها از مغز استخوان منشأ می گیرند و ایمونوگلوبین های سطح آنها به سلول هاي پلاسما تولید کننده آنتی بادی ها تبدیل می شوند سلول هاي بالغ دارای آنتی بادی های مونومر Igm ، مولکول های MHc کلاس 2، گیرنده ویروس اپشتین بار، گیرنده های میتوژن ها هستند .


این سلول ها سه سرنوشت احتمالی دارند: ممکن است با یک آنتی ژن خودی واکنش دهند و از بدن حذف شوند و یا با یک آنتی ژن بیگانه واکنش داده، تکثیر یابند و تولید آنتی بادی بر علیه آنتی ژن کنند، یا این که عمر کوتاهی داشته و خیلی زود بمیرند. گیرنده سلول B می تواند آنتی ژن را به طور طبیعی تشخیص دهد. در نتیجه می تواند به طور مستقیم با پروتئین ویروسی واکنش دهند یا حتی می تواند با ویروس کاملی هم واکنش دهد.

حافظه ایمنی : دسته ای از سلول ها که عمر طولانی دارند، تقسیم نمی شوند تا این که در اثر یک عفونت مجدد تحریک شده و زیاد شوند،دارای مولکول های چسبنده و گیرنده های ویژه ای بر سطح خود هستند و به سلول هاي حافظه (خاطره) معروفند.

آنتی بادی ها : تولید آنتی بادی نتیجه نهایی فعال شدن و بلوغ سلول هاي B است. چهار کلاس اصلی از آنتی بادی ها وجود دارد:
1- LgG (ایمونوگلوبولین G) که دو ظرفیتی است و اصلی ترین کلاس آنتی بادی موجود در خون است که دارای چهار زیر کلاس LgG1-LgG4 است و اصلی ترین واسطه جهت حفظ بدن در برابر عفونت مجدد است. زیر کلاس های آن به علت تفاوت در بخش ثابت زنجیرهای سنگین از نظر کمپلمان، اتصال به فاگوسیت ها، انتقال به آغوز و شیر متفاوتند.
2 – LgE: دو ظرفیتی است
3 – LgM : چند ظرفیتی است و از 5 بخش مساوی شبیه LgG تشکیل شده، دارای 10 ظرفیت است (10 قطعه fab و 10 محل اتصال به آنتی ژن)، در ابتدای پاسخ ایمنی در برابر عفونت اولیه تولید شده و قابل عبور از جفت نیست.
4 – LgA: یک دیمر با 4 قطعه fab است، هنگام عبور از سلول هاي پوششی به LgA ترشحی تبدیل می شود و در مجاری تنفس، گوارش، ادراری تناسلی یافت می شود.

کمپلمان : سیستم کمپلمان تشکیل شده از مواد موجود در سرم می تواند از دو مسیر فعال شده و به کمپلمان تبدیل گردد : مسیر کلاسیک درحضور کمپلکس آنتی ژن – آنتی بادی و مسیر آلترناتیو بدون وابستگی به کمپلکس و عمدتاً پس از عفونت ناشی از ویروس های دارای پوشینه رخ می دهد . در مسیر کلاسیک ممکن است ویروس ها یا سلول هاي آلوده تخریب شده و تورم ایجاد می شود.
سلول هاي کشنده طبیعی (NK): شامل گروهی از سلول هاي غیرهمگن از CD56+,CD16+,CD3- هستند، به طور اختصاصی عمل نمی کنند،
دارای سلول حافظه نبوده و به MHc محدود نیستند، به آنتی بادی ها وابسته نبوده و در دفاع اولیه بدن اهمیت دارند، انتروفرون و IL-2 به طور توأم باعث افزایش فعالیت آنها می شوند.


مجموعه پاسخ های ایمنی در برابر عفونت های ویروسی:


عبارتند از :
1) ایمنی با واسطه سلول (cmi) که با شرکت لمفوسیت های T انجام می شود.
2) ایمن به واسطه آنتی بادی ها همراه کمپلمان و یا بدون آن و واکنشی که توسط سلول هاي وابسته به آنتی بادی باعث مرگ سلول آلوده به ویروس (ADCC) می شوند.
3) سلول هاي کشنده طبیعی و ماکروفاژها
4) لمفوکاین ها

آنتی ژن های ویروسی : مقدار آنتی ژن های ویروسی در برابر دفاع های ایمنی میزبان به تکثیر ویروس در داخل سلول هاي میزبان و به واکنش های بین ویروس و سلول بستگی دارد و با توجه به نوع آلودگی پاسخ ایمنی تغییر می کند.
http://www2.irib.ir/Amouzesh/f/fpic/fvir-shen-09-05.gif
ایمنی خونی : آنتی بادی هایی چون IgG، IgM، ISA می توانند عفونت زدایی ویروس ها را خنثی سازند. آنتی بادی ها به طور مستقیم و با اتصال به ویروس یا با افزایش فاگوسیتوز باعث ممانعت آلودگی سلول می شوند. در روش اتصال به ویروس سه راه وجود دارد :
1 – جلوگیری از اتصال ویروس به گیرنده سطح سلول
2 – جلوگیری از ورود ویروس به داخل سلول
3 – جلوگیری از پوشش برداری ویروس

واکنش بین آنتی بادی و سلول هاي بیگانه به صورت

اتصال مستقیم آنتی بادی به سلول هاي فاگوسیتیک، بلغ کمپلکس آنتی ژن – آنتی بادی از طریق Fc سطح یاخته فاگوسیتیک، بلع کمپلکس های آنتی ژن – آنتی بادی – کملپمان توسط گیرنده c,b است.

تأثیرات آنتی بادی ها بر روی سلول هاي آلوده به ویروس :

تشخیص آنتی ژن های ویژه ویروس در سطح یاخته آلوده و واکنش با آن، پوشش کامل آنتی ژن ها و یا جابجایی آنها، لیز شدن سلول هاي آلوده پوشیده شده توسط آنتی بادی ها.

سدهای فیزیکی در برابر آنتی بادی ها :

سدهای پرده سیتوپلاسم سلول ها که مانع ورود آنتی بادی ها به داخل سلول ها می شوند و سدهای آناتومیک که مانع انتشار مولکول های بزرگ به داخل برخی ارگان ها می شوند.

اپسونیزاسیون :

به علت اتصال کمپلمان به ویروس یا به آنتی بادی متصل به آنتی ژن سطح ویروس فاگوسیتوز افزایش می یابد.

ایمنی با واسطه یاخته (cmi) :

این ایمنی در تمام سطوح و در داخل بدن فعال است و به وسیله لنفوسيت های T، ADCC ، ماکروفاژ، سلول هاي NK، لمفوکاین ها ایجاد می شود.

لنفوسيت های T :

باعث ظاهر شدن آنتی ژن ها قبل از خروج ویروس از یاخته میزبان در سطح آن لنفوسيت های TC فرصت شناسایی و تخریب سلول ها را داشته و از سر هم شدن و بلوغ ویروس جلوگیری می کنند.

ADCC:

سلول هاي لوکوسیت که در سطح خود دارای گیرنده های متصل به بخش FC ملکول های IgG هستند می توانند با متصل شد به مولکول های آنتی بادی که به آنتی ژن های ویروسی سطح یاخته اتصال دارند باعث مرگ سلول ها شوند.

ماکروفاژها :

از دو راه بر علیه ویروس ها عمل می کنند:
1- به صورت فاگوسیت عمل نموده و با بلعیدن ویروس مهاجم آن را تجزیه می کند.
2 – یا با تخریب سلول هاي آلوده و یا با تولید مواد محلول و راه اندازی فعالیت های ضد ویروسی از تکثیر ویروس ها در بدن جلوگیری می کنند.

سلول هاي NK:

لنفوسيت های بزرگ دانه داری با گیرنده های fc هستند که فعالیت ADCC را راه اندازی کرده و با تحریک توسط ویروس ها و یا سلول هاي آلوده انترفرون تولید کرده و فعالیت شان افزایش می یابد.

لنفوکاین ها و مونوکاین ها :

درجه و دوره پاسخ های ایمنی ایجاد شده توسط سلول هاي لنفوسيت T,B و ماکروفاژها را تنظیم می کنند . دو عامل تنظیم کننده پاسخ های ایمنی IL-2 و انترفرون گاما هستند که انترفرون ها باعث تحریک ماکروفاژها و افزایش فعالیت فاگوسیتوزی آنها شده و در نتیجه باعث تخریب سلول هاي آلوده به ویروس می شوند.

ایمونو باتولوژی ناشی از ویروس :

ویروس هایی که در مقابل پاسخ های ایمنی مقاومت می کنند و عفونت پایدار ایجاد می کنند. تغییرات بیماری زا و بیماریهایی در بدن ایجاد می کنند که همراه با واکنش های ایمنی شناسی چون حساسیت بالای فوری، سندرم کمپلکس ایمنی با واسطه آنتی بادی، تخریب بافت به وسیله سلول هاي ایمنی و توسط آنتی بادی ها به علاوه کمپلمان را می توان نام برد.

ایمنی غیرفعال طبیعی :

عبارتست از ایمنی قابل انتقال از مادر به جنین و نوزاد جهت حفاظت بدن در برابر ویروس و پیشگیری از فعالیت مخرب ویروس ها و مقابله با برنامه های ایمن زایی فعال توسط آنتی بادی های منشأ گرفته از مادر همچنین با تزریق آنتی بادی ها می توان به طور موقت باعث حفاظت بدن در برابر بیماری ویروس مربوط شد.
آنتی بادی های مادری می توانند از راه جفت، آغوز و شیر( بسته به ساختمان جفت) در پستانداران و از راه زرده تخم در پرندگان به جنین و یا نوزاد منتقل می شوند. هر چه عیار آنتی بادی ضد یک ویروس بیشتر باشد دوره ایمنی نیز در نوزاد طولانی تر خواهد بود.

عوامل غیراختصاصی مؤثر بر پاسخ های ایمنی بدن:
1 – فقر زدایی : فقر غذایی می تواند با ایجاد آنتی بادی ها، ایمنی با واسطه یاخته، فاگوسیت ها و ساختار پوست و پرده های مخاطی به مقابله برخیزد.


2 – سن : نوزاد انسان و حیوان در زمان تولد از نظر ایمنی تقریباً بالغ هستند و دارای حساسیت بالایی در برابر ویروس ها هستند در حالی که کودکان بزرگتر راحت تر می توانند در برابر ویروس ها مقاومت کنند همچنین افراد بالغ و بزرگسال .


3 – هورمون ها : حساسیت نرها و ماده ها در برابر تعدادی از ویروس ها متفاوت است حاملگی احتمال ابتلاء به برخی بیماری ها را زیاد می کند برخی هورمون ها نیز مانند کورتیکوستروئید باعث وخامت عفونت های ویروسی می شوند.


4 – تب : اصلی ترین واسطه برای ایجاد تب یک عامل تنظیم کننده پپتیدی به نام انترکولین است که توسط ماکروفاژها و در پی راه افتادن پاسخ های ایمنی تولید شده و در ترشحات بخش های تورم یافته پیدا می شود که بر روی مرکز تنظیم دمای بدن واقع در قسمت قدامی هیپوتالاموس تأثیر می گذارد. انترفون ها نیز تب زا هستند.

5 – انترفرون ها : سه نوع آن وجود دارد . انترفرون های آلفا و بتا که در اثر تکثیر ویروس در تقریباً هر نوعی از سلول هاي بدن تولید می شوند و با هم باعث تولید خانواده ای از پروتئین های متصل شونده به گوانوزین تری فسفات به نام MX می شوند و نوع دوم انترفرون گاماست که توسط لنفوسيت های T در پی تحریک آنها توسط آنتی ژن اختصاصی و یا میتوژن ها تولید می شود. نوع بتا و گاما تا اندازه ای اختصاص به گونه حیوان دارند و گیرنده مشترکی برای نوع آلفا و بتا و گیرنده دیگری برای نوع گاما وجود دارد. با اتصال انتروفرون به گیرنده اختصاصی آبشاری از وقایع بیوشیمیایی ایجادی می شود که در نتیجه آن پروتئین هایی کد می شوند که فعالیت هایی را مانند فعالیت زیر انجام می دهند :


کیناز p1: این پروتئین تحت تأثیر انترفرون آلفا، بتا، گاما، با واسطه RNA دو رشته ای توید می شود . کیناز P1 ابتدا خودش رافسفوریله نموده و بعد فاکتوز eif-2 رافسفوریله کرده و آن را غیرفعال می سازد و باعث پیشگیری از سنتز پروتئین های ویروسی می شود.


سنتتاز :2-5a این آنزیم از آ ث پ ATP با یک خانواده از الگونوکلئوتیدهای غیرمعمول با عمر کوتاه به نام 2-5A

را سنتز می کند که در مرحله بعد 2-5A باعث فعال شدن آنزیم آندو نوکلئاز به نام RNASEL شده که

این آنزیم سبب تخریب mRNA و در نتیجه پیشگیری از تولید پروتئین یاخته میزبان می شود.
انترفرون ها تشکیل دهنده اولین خط دفاع غیراختصاصی بدن در برابر عفونت های ویروسی هستند که اثر ضد ویروسی مستقیم آنها بیشتر در بخش فوقانی دستگاه تنفس دیده می شود و نقش اصلی ضد ویروسی انترفرون ها حفظ یاخته هایی است که در همسایگی محل عفونت واقع شده اند.

6 – خصوصیات ژنتیکی : اختلافات ژنتیکی باعث بروز حساسیت های مختلف در گونه های مختلف حیوانات می شوند و عفونت های معمول ویروسی سبب بیماری زایی کمتری در میزبان های طبیعی خود نسبت به میزبان های غیر اصلی می شوند وجود گیرنده های مخصوص ویروس بر سطح سلول ها از جمله عوامل ایجاد کننده حساسیت های گوناگون در میزبان ها هستند.